De ce sunt atât de expuşi riscului cei care nu se vaccinează, pe măsură ce pandemia evoluează şi „plouă” cu noi variante

Sursa: Pixabay

„În mare parte din anul 2020, virusul care dă covid-19 a fost, din punct de vedere genetic, uşor plictisitor. La începutul pandemiei, o versiune a lui sars-cov-2, care era ușor diferită de cea inițial secvențiată în Wuhan, și care se răspândea ceva mai bine, a ajuns să domine peisajul din afara Chinei. Dar, după aceea, totul s-a redus la faptul că o literă sau două de cod genetic se schimbau ici și colo. Uneori, astfel de mutații s-au dovedit utile pentru a stabili de unde provin infecțiile. Dar niciuna dintre ele nu părea relevantă biologic. Până în septembrie, Salim Abdool Karim, un epidemiolog sud-african, găsea actualizările sale lunare privind noile mutații destul de plictisitoare. S-a şi gândit să renunțe cu totul la ele. Dar curând, s-a bucurat că nu a făcut-o”, notează The Economist.

<< În ultimele luni ale anului 2020, cercetătorii din întreaga lume au început să observe variante ale virusului, nu doar cu una sau două mutații, ci cu 10 sau 20. Mai mult, unele dintre aceste noi variante s-au dovedit a avea proprietăți noi – să se răspândească mai repede, să dea la o parte anticorpii sau ambele.

Prima dintre ele, numită acum Alpha, a apărut în Marea Britanie, în septembrie. Până în noiembrie, oamenii de știință care secvențiau probe de virus deveneau alarmați cu privire la ritmul răspândirii sale. Se estimase că fiecare infecție cu virusul inițial, potrivit secvențierii de la Wuhan, din ianuarie 2020, duce la aproximativ 2,5 infecții ulterioare, în absența unor măsuri de contracarare precum purtarea măștii, distanțarea socială și blocajele. În aceleași condiții, s-a considerat că, pentru Alpha, „indicele de reproducere” era de aproape de două ori mai mare: patru sau cinci.

Până în noiembrie, dr. Karim stătea în biroul său, uimit de dovezile unei variante asemănătoare cu mutații, numită acum Beta, din Africa de Sud. Varianta Gamma, identificată formal abia în 2021, începea să se facă simțită în Brazilia și va continua să devasteze America de Sud. Delta, un factor cheie în catastrofala epidemie indiană de câteva luni mai târziu, a ridicat și mai mult ştacheta de transmisibilitate. Oamenii de știință britanici estimează că, în populațiile nevaccinate care nu iau măsuri de precauție, indicele reproductiv al acesteia poate fi de până la opt. La jumătatea lunii iunie, la doar două luni după ce a apărut pentru prima dată acolo, Delta a dislocat aproape complet Alpha în Anglia. Acum amenință restul lumii.

Toate variantele sunt mai transmisibile, într-o oarecare măsură. Testele de laborator efectuate pe celulele căilor respiratorii umane din vasele Petri au arătat că Delta se reproduce mai avid în ele decât se întâmplase cu ​​variantele anterioare. Acest lucru pare să sugereze că este necesară o doză inițială mai mică pentru ca o infecție să se impună. De asemenea, înseamnă că şi cantitatea de virus care se ascunde în căile respiratorii ale oamenilor este probabil mai mare.

Eşantioanele preşlevate din nările și gâturile oamenilor în timpul testării o confirmă. Cantitatea de virus găsită în probele recoltate de la persoanele infectate cu Delta este mai mare decât în cazul altor variante. Asta înseamnă probabil că oamenii expiră mai mult virus decât cei infectați de o variantă mai veche și, astfel, că fiecare întâlnire dintre o persoană infectată și una neinfectată prezintă un risc mai mare de transmitere.

Vaccinarea încetinește această răspândire, dar nu o oprește. Vaccinurile actuale nu opresc toate infecțiile cu nicio versiune a virusului. Nici nu împiedică persoanele infectate să transmită virusul, deși fac mult mai dificil această sarcină. La persoanele vaccinate cu seruri Pfizer sau AstraZeneca, care sunt infectate ulterior cu Alpha, susceptibilitatea de a da virusul mai departe este de aproximativ jumătate din cea înregistrată la nevaccinaţi.

Studiile britanice au descoperit că Delta este cu aproximativ 60% mai transmisibilă decât Alpha. Cam trei sferturi din acest efect are de-a face cu faptul că virusul este mai ușor de luat dacă nu eşti vaccinat, iar aproximativ un sfert are de-a face cu ușurința sporită cu care Delta infectează persoanele care au fost vaccinate. Aproximativ jumătate dintre adulții infectați, dintr-un focar recent de Delta din Israel, fuseseră complet vaccinați cu serul Pfizer.

Din fericire, studiile efectuate de companiile occidentale asupra vaccinurilor le-au arătat că acestea din urmă reduc decesele și cazurile severe de boală la persoanele infectate cu orice fel de sars-cov-2. Această protecție înseamnă că niciuna dintre noile variante nu reprezintă o amenințare puternică pentru sănătatea publică pentru o populație în mare parte vaccinată, așa cum fusese versiunea originală pentru o populaţie nevaccinată. Transmisibilitatea crescută a variantei Delta, coroborat cu restricțiile relaxate la călătorie și socializare, a făcut numărul de cazuri să înceapă din nou să urce, în Marea Britanie. Dar, datorită vaccinării pe scară largă, decesele abia s-au mișcat. Decesele sunt, prin natura lor, un indicator întârziat al infecției; dar vaccinarea pe scară largă a celor mai vulnerabili funcționează așa cum se spera.

Din punct de vedere al sănătăţii publice, pericolele pe care le prezintă virusul pentru persoanele nevaccinate și parțial vaccinate sunt suficiente pentru a susţine pe mai departe eforturile de împiedicare a răspândirii infecțiilor. Aici, din păcate, măsura în care variantele pot eluda imunitatea produsă de vaccin face lucrurile mult mai dificile decât păruseră odată. „Dacă există un anumit grad de evadare imunitară, chiar dacă a-i vaccina 100% din populație, (virusul) va continua să vină spre tine, o anumită perioadă de timp”, spune Adam Kucharski, de la London School of Hygiene and Tropical Medicine.

Într-o populație în care 60% sunt imuni, fie prin vaccinare, fie după un episod trecut de covid-19, introducerea unei variante cu un număr reproductiv de opt ar provoca o creștere accentuată a infecțiilor, cu excepția cazului în care s-au stabilit imediat blocaje și intervenții similare. Pentru populațiile nevaccinate situația este mult mai gravă. Dacă nu se iau măsuri de precauție, un număr reproductiv de opt produce o criză mult mai dramatică într-o populație nevaccinată decât o face un indice de doi sau trei. Iar anul trecut a oferit dovezi ample despre cât de rea poate fi situaţia chiar și cu un „R” mai mic. Un virus extrem de transmisibil înseamnă mai multe decese și un stres mai acut asupra sistemului de sănătate.

„Spike” pentru o răspândire rapidă

Pericolul reprezentat pentru cei nevaccinați de o nouă variantă poate să nu fie exact același cu cel reprezentat de versiunile mai vechi. În Marea Britanie, cei infectați cu varianta Alpha au cunoscut un nivel mai ridicat de boală severă decât cei infectați cu versiunea originală, dar nu au existat o creștere corespunzătoare a deceselor.

Nu este clar dacă Delta face același lucru. Comparațiile cu alte variante din țările care pot măsura bine aceste lucruri sunt greu de făcut din cauza numărului mare de persoane vaccinate din acele populații. Imaginea care rezultă dintr-o aplicație britanică de urmărire a simptomelor, numită Zoe, sugerează că Delta prezintă simptome mai apropiate de cele ale  răcelii comune decât cele observate în alte variante. Bolnavii rareori au dificultăți de respirație, simptomul distinctiv al covid-19 în variantele care au dominat primul an al pandemiei. În mod ciudat, persoanele vaccinate care se infectează ulterior tind să stranute mai mult – un lucru bun pentru virus nu doar pentru că strănuturile răspândesc boli, ci și pentru că permite confundarea covid-19 cu febra fânului.

Până în prezent, însă, diferențele dintre nivelurile de severitate a bolii cauzate de diferitele variante au fost eclipsate de faptul simplu și letal al răspândirii cu mare viteză. Există spațiu suficient pentru ca acest lucru să continue. Mai puțin de 1% dintre persoanele din țările cu venituri mici au primit fie şi o singură doză de vaccin. În Africa subsahariană, Delta alimentează focarele care copleşesc spitalele și ucid lucrătorii din domeniul sănătății.

Țările bogate, inclusiv Australia, Japonia și Coreea de Sud, unde primul val a fost, în mare măsură, evitat, iar vaccinarea nu a fost o prioritate ridicată, arată acum extrem de vulnerabile. Până la sfârșitul lunii iunie, riscul generat de varianta Delta a dus la aproape o jumătate din Australia pusă sub ordine de blocare. Delta este tulpina dominantă în Rusia, unde o rată de vaccinare de 12% și scepticismul faţă de vaccin, bazat pe dezinformare, par să faciliteze răspândirea.

Variantele fac programele de vaccinare mai urgente ca niciodată. Dar, cu toate că variantele de coronavirus ar putea să parcurgă alfabetul în perioada următoare, există unele motive pentru a spera că nu vor deveni mult mai rele în timp ce fac acest lucru. Este posibil să rămână fără spațiu evolutiv de manevră.

Pentru o înțelegere mai clară a ceea ce se întâmplă, concentrați-vă pe proteina spike care împodobește învelișul exterior al particulelor sars-cov-2. Vă puteți gândi, la fel ca la orice proteină, ca fiind ca un lanț de hârtie în care fiecare verigă poate avea una din cele 20 de culori. Gena pentru vârf creionează secvența în care aceste culori apar în lanțul lung de 1,273-link al proteinei. Mutațiile genei pot schimba culoarea unui link specific, pot adăuga unele linkuri noi sau pot tăia unele linkuri. În varianta Alpha, șase dintre aceste legături au culori diferite de cele din secvența Wuhan și, în câteva locuri, lipsesc cu totul o legătură sau două. Spike-ul Delta are cinci mutații distinctive.

În realitate, verigile lanțului sunt 20 de tipuri diferite de aminoacizi. Fiecare tip are proprietăți chimice și fizice diferite. În momentul creării lanțului, legile fizicii necesită ca acesta să se plieze în ceva mai compact. Forma specifică în care se pliază este determinată de secvența sa unică de aminoacizi, așa cum este prezentată în genă. Iar această formă stă la baza tuturor capacităților viitoare ale proteinei. Forma este aproape totul în lumea proteinelor. Prin formele lor proteinele se recunosc reciproc. Prin schimbări de formă acționează.

Fiecare dintre protuberanțele acum familiare de pe suprafața particulelor de sars-cov-2 este compusă din trei copii ale proteinei spike așezate împreună într-un „trimer” în formă de tee de golf. În cupa acestor tee se află domeniile de legare a receptorilor (RBDS) ale virusului. Fiecare dintre proteinele constitutive ale trimerului poate fi deschisă sau închisă în orice moment. Când sunt deschise ACE2, proteină de pe suprafața unor celule umane, se potrivește destul de frumos în structura atent concepută a RBD.

Acey Deucey

Receptorul ACE2 este principala țintă a virusului; în mod normal, atacă numai acele celule care îl afișează. Actul de apropriere pe o moleculă ACE2 schimbă forma proteinei spike, dezvăluind un „loc de clivaj” potrivit de atac de către o altă proteină de pe suprafața celulei. Ca urmare, vârful se taie în două – ceea ce sună rău pentru virus, dar este de fapt următorul pas necesar în infecție. Abia după ce vârful este tăiat în bucăți, membranele virusului și celula se pot îmbina.

Tyler Starr, cercetător la Centrul de Cercetare a Cancerului Fred Hutchinson din Seattle, descrie RBD drept o „interfață mare, moale” pe care mutațiile o pot remodela destul de ușor. În 2020, el, Jesse Bloom și colegii lor au încercat să examineze această mutabilitate făcând versiuni ale RBD de sars-cov-2 în care aminoacizii individuali din lanțul de hârtie proteică au fost înlocuiți cu alternative cu proprietăți diferite. Aceste proteine ​​mutante au fost apoi testate pentru a vedea cât de bine s-au lipit de ACE2; cele care s-au descurcat cel mai bine, au argumentat cercetătorii, ar putea fi mutații pe care evoluția le-ar favoriza. Au avut dreptate.

În genomul original Wuhan, poziția 501 din lanțul spike este ocupată de un aminoacid numit asparagină. Când oamenii de știință din Seattle au pus acolo un aminoacid numit tirozină, RBD s-a legat mai strâns la ACE2; se pare că schimbarea răsucește o parte cheie a bucăţii de RBD cu aproximativ 20 de grade, făcând ajustarea un pic mai confortabilă. Mutațiile care cauzează tocmai acea substituție, cunoscută sub numele de n501y (sau uneori „Nelly”) au apărut ulterior în variantele Alpha, Beta și Gamma. O altă schimbare pe care au observat-o, numită acum e484k (sau „Eek”), a fost găsită atât în varianta ​​Beta, cât și în varianta Gamma.

Modificările făcute RBD pot reduce, de asemenea, susceptibilitatea sa la anticorpi. Anticorpii funcționează și prin recunoașterea formelor și, deși recunosc diferiți biți ai proteinei spike, în special o altă regiune din capul trimerului, numită domeniu n-terminal (NTD), cele mai eficiente dintre ele sunt specifice unor aspecte particulare ale RBD. Unele modificări ale RBD, cum ar fi n501y, nu o fac mai puțin recunoscută de către anticorpi. Altele, cum ar fi e484k, o fac. Fiind mult mai puțin susceptibil la unii anticorpi pare să îi ajute pe posesorii de e484k să infecteze persoanele care au fost vaccinate.

Rbd nu este singura parte a proteinei spike în care mutațiile contează. Într-o lucrare publicată pe 22 iunie, Ravindra Gupta, un virusolog molecular de la Universitatea Cambridge, a prezentat, împreună cu colegii, un argument cu privire la motivul pentru care Delta este atât mai infecțioasă, cât și mai capabilă să evite imunitatea dobândită decât alte variante. Se bazează pe o substituție în zona 681, care se află în punctul în care, după ce RBD întâlnește ACE2, proteina este despicată în două.

Dr. Gupta spune că p681r, ajutat de două mutații care modifică forma în altă parte, facilitează tăierea proteinei și, astfel, intrarea în celule. Prezența sa înseamnă, de asemenea, că, odată ce o celulă începe să producă particule, proteinele spike pot ajunge la suprafața celulei pre-tăiate. Acest lucru poate duce la particule de virus care sunt tăiate de RBDS, pe care anticorpii le recunosc și sunt gata să fuzioneze cu orice celulă din apropiere. De asemenea, poate încuraja celulele infectate să se aglomereze cu altele. Laboratorul doctorului Gupta a găsit dovezi ale acestor aglomerări de celule într-un model viu al sistemului respirator uman.

O validare completă a acestei lucrări va necesita o imagine detaliată a structurii variantei Delta – ceva care nu este încă disponibil. În teorie, ar trebui să fie posibil să se prezică forma unei proteine ​​folosind altceva decât secvența de aminoacizi descrisă de gena sa și de legile fizicii. A face acest lucru de la primele principii, totuși, este imposibil. DeepMind, o companie care face parte din Google, a arătat că învățarea automată poate ajuta foarte mult. Dar, până acum, capacitățile sale sunt cel mai bine demonstrate pe proteine ​​unice mici. Această abordare nu este prea bună dacă proteina este mare, ancorată într-o membrană și se găsește în mod natural într-un dimer sau trimer, așa cum este vârful. DeepMind nu a făcut publică nici o predicţie a structurii spike.

Cel mai bun instrument pentru a vedea în detaliu structura vârfului este microscopia crio-electronică. Copiile proteinei în cauză sunt congelate rapid folosind azot lichid (deci crioterapie); odată ce acestea sunt imobilizate, fasciculele de electroni sunt respinse și folosite pentru a construi imagini (deci microscopie). Bing Chen, care a realizat o serie de experimente cri-em pe proteina spike de la Harvard, subliniază timpul, efortul și puterea calculatorului necesare pentru a transforma mii de imagini ale proteinelor, luate din fiecare unghi posibil, într-o imagine tridimensională care să se apropie de lămurirea pozițiilor fiecărui atom. Dar nu există o modalitate mai bună de a aprecia schimbările în detaliile fine ale structurii proteinei provocate de diferitele mutații ale variantelor.

Pe 24 iunie, grupul Dr. Chen a publicat structurile mult așteptate pentru variantele de spike la Alpha și Beta. Acestea arată modul în care plierea complexă a proteinei permite mutațiilor care sunt la o oarecare distanță una de cealaltă în termeni de lanț de hârtie să aibă efecte asupra formei generale pe care ar fi aproape imposibil să o prezicem doar din secvență. O pereche de mutații, numite a570d și s982a, de exemplu, acționează pentru a slăbi ușor structura proteinei din Alpha. Asta face ca RBD să se deschidă mai mult. Grupul lucrează acum la o structură pentru Delta care ar putea confirma ideile doctorului Gupta.

Studii de acest fel ajută la dezvăluirea modului în care mutațiile din vârfurile variante funcționează împreună. Dar cum au ajuns aceste variante să aibă atât de multe mutații? În mod normal, se așteaptă să apară mutații pe rând; dar variantele numite au apărut fiecare cu un întreg set de aşa ceva. Asta le-a dat efecte bruște și surprinzătoare.

O modalitate prin care acestea ar fi putut să apară pe deplin formate este prin evoluția la persoanele cu sisteme imunitate compromise, care au respins foarte mult timp infecțiile cu sars-cov-2. În astfel de cazuri, virusul ar putea continua să se replice în corpurile lor din nou și din nou, acumulând o serie de mutații. Timpul necesar pentru un astfel de proces ar ajuta la explicarea faptului că variantele au început să apară abia spre sfârșitul anului trecut. Studiile a cinci astfel de persoane au arătat că au dezvoltat o serie de mutații care acum se văd în variante.

Nu toate mutațiile din variante se află în gena spike, iar unele dintre cele care afectează alte proteine ​​se vor dovedi, fără îndoială, de importanță. Una dintre mutațiile variantei Alpha pare să-i ofere un avantaj atunci când este vorba despre un braț al sistemului imunitar care nu utilizează anticorpi. Mutațiile non-spike explică probabil de ce simptomele Delta par diferite. Dar spike domină încă discuția. Structura sa este crucială pentru vaccinuri. Și, de asemenea, pare neobișnuit de mutabilă.

Dr. Starr consideră că această mutabilitate poate fi o consecință a originii virusului, de la lilieci. El subliniază că majoritatea virusurilor au domenii care nu pot tolera multă mutație, și astfel dezvoltă moduri de a le ascunde departe de anticorpii plictisitori. RBDS Sars-cov-2 sunt prea mari pentru o astfel de protecție. Aceasta ar părea o problemă pentru virus. Dar poate fi un preț demn de plătit dacă un RBD mai mare și mai deschis este mai ușor de remodelat pentru evoluție.

Motivul pentru care Dr. Starr consideră că evoluția ar putea fi un beneficiu demn de atenţie este că, la lilieci, ACE2 este mult mai divers decât la oameni. Asta înseamnă că virusurile care utilizează receptorii ca țintă trebuie să poată adapta mecanismele prin care fac acest lucru. Toleranța la mutații care a făcut posibile noi variante de RBD la om poate fi „produsul secundar al acestei curse de înarmare … între virus și lilieci”.

Evitarea Omega

Dacă mutația este relativ ușoară, totuși, are și limitele sale. În experimentele lor de anul trecut, Dr. Starr și colegii au identificat modificări ale RBD care păreau avantajoase, dar care nu apar în lumea reală – probabil, deoarece proteinele spike reale nu se pot contorsiona suficient pentru a le oferi spaţiu.

Observarea unor mutații similare ce apar în diferite variante sugerează, de asemenea, că evoluția eșantionează un număr oarecum limitat de posibilități. „Fapt este că începi să vedeți mutații recurente”, spune dr. Chen. „Ar fi un indiciu că probabil nu există atât de multe locuri în care virusul să poată suferii mutaţii”. Tulpinile cu modalități radical diferite de a deveni mai transmisibile sau evazive ar putea fi dincolo de posibilităţile evoluției.

O altă cauză a optimismului este că spike nu e singura parte a procesului care să fie complexă și mutabilă. Și sistemul imunitar este. Infecția inițială este prima etapă a unei lupte prelungite în care sistemul imunitar are la dispoziție diverse strategii. Un studiu realizat de Jackson Turner, de la Washington University School of Medicine, și colegii săi, publicat în Nature pe 28 iunie, a arătat că răspunsul imun produs de infecția cu sars-cov-2 este de lungă durată, robust și multi-dimensional. Printre altele, unele dintre celulele B, care produc anticorpi, produc alţii mai eficienţi mai degrabă ulterior în cursul infecției decât mai devreme. Acest lucru poate fi un motiv pentru care oferă o protecție mai bună împotriva formelor severe ale bolii severe decât împotriva infectării.

Este însă posibil ca nu toate vaccinurile să o facă la fel de bine. Sute de milioane de doze din două vaccinuri produse de companii chineze, Sinopharm și Sinovac, au fost vândute țărilor cu venituri mici și medii; par a fi o mare parte din oferta mondială de vaccinuri pentru restul anului. Dar există unele îndoieli cu privire la eficacitatea lor, în special împotriva noilor variante. Studiul clinic inițial al vaccinului Sinovac a găsit o eficacitate mai mică decât în ​​orice alt studiu vaccin covid-19, doar 51%. Studiile privind utilizarea vaccinului în Uruguay și Indonezia au fost mult mai încurajatoare. Dar există o îngrijorare crescândă în Bahrain, Chile, Seychelles, Turcia și Emiratele Arabe Unite, toate acestea fiind ţări care s-au bazat pe serurile chinezești. Emiratele Arabe Unite și Bahrain sunt suficient de îngrijorate încât au început să treacă la o a treia doză, dar de vaccin Pfizer, persoanelor cărora li s-au administrat deja două injecţii cu Sinopharm.

A treia doză este luată în considerare și de alte guverne, inclusiv de către cel din Marea Britanie. Faptul că vaccinurile actuale protejează oamenii împotriva bolilor severe și a decesului, chiar și atunci când sunt infectați cu noile variante, face ca ideea că vor fi necesare vaccinuri specifice variantelor, similare celor din gripele sezoniere, devine mai puțin probabilă. Alternativa mai ușoară, de a oferi o a treia doză persoanelor care au fost vaccinate de două ori, deși, probabil, folosind un alt vaccin, are suporteri.

Dar nu există încăo dovadă că ar fi necesar. În plus, o a treia doză păleşte, ca prioritate, în comparație cu prima și a doua, pentru cei care nu au primit încă niciuna dintre ele, iar acum au nevoie de ele mai mult ca niciodată. >>

Covid-19: S-a intrat în faza unui lung salut de despărţire

LĂSAȚI UN MESAJ

Please enter your comment!
Please enter your name here