Revoluţia vaccinului anti-Covid

Sursa: Pixabay

Noile tehnologii folosite în producerea de vaccinuri anti-Covid deschid o nouă eră în reprogramarea celulelor, notează The Economist.

<< La 30 noiembrie 1803, María Pita, o corvetă de 160 de tone, a pornit din Spania spre Lumea Nouă. Regele Carol al IV-lea era dornic ca supușii săi de peste ocean să beneficieze de noua tehnologie de vaccinare, care folosea inocularea cu puroi din veziculele formate de variolă, o afecțiune relativ minoră, pentru a genera imunitate împotriva variolei, un flagel care a ucis milioane de oameni- inclusiv, cu zece ani mai devreme, pe iubita fiica a regelui.

Provocarea inițială cu care s-a confruntat cel care se ocupa de respectiva expediție, Francisco Balmis, a fost cum să obțină o variolă viabilă peste ocean. Soluția sa a fost să ia la bord 22 de băieți dintr-un orfelinat, dintre care doi fuseseră infectaţi, în prealabil, cu variolă. În timpul călătoriei spre vest, infecția a fost menținută viabilă prin răspândirea, controlată, de la băiat la băiat și, în cei patru ani care au urmat, virusul transportat și hrănit în interiorul lor a fost folosit pentru a inocula sute de mii de oameni din Peru până în Filipine. (Balmis s-a bazat pe un grup nou de orfani de care a făcut rost în Mexic, pentru a transporta virusul, în siguranță, în Pacific).

Expediția Balmis oferă o ilustrare izbitoare a unui adevăr fundamental. Crearea vaccinurilor este o treabă ce ţine de biologie, iar a face biologie necesită sisteme vii. De la descoperirea lui Edward Jenner, din 1796, că variola ar putea fi utilizată ca vaccin – cuvântul vaccinare, inventat la scurt timp după aceea, derivă din latinescul vacca, pentru vacă – toate vaccinurile pe care omenirea le-a folosit pentru a se proteja au fost produse în celule vii. Până anul trecut.

Pe fondul pandemiei, o tehnologie de vaccin fundamental nouă a luat totul în propriile mâini. Când primele rezultate spectaculos pozitive din studiile de fază 3 ale vaccinului Pfizer / BioNTech ARNM au fost lansate, pe 9 noiembrie, nu au oferit doar o strategie de ieșire din pandemie. Au mai şi arătat, la fel ca rezultatele vaccinului similar, realizat de Moderna, că procesul lung prin care știința a extras mecanisme biologice din substraturile lor cărnoase și fibroase a ajuns la un nou nivel. Într-un mod vital, medicina a început să arate ca programarea.

Mediile de creștere nu sunt mesajul

Pentru o lungă perioadă de timp, producția de vaccin a fost o afacere adesea dezordonată și uneori dezgustătoare. Vaccinul împotriva poliomielitei, dezvoltat de Jonas Salk, în anii 1950, a fost realizat în cuve cu rinichi tocaţi, un proces care a necesitat creşterea şi uciderea a mii de maimuțe rhesus. În pandemia de gripă din 1968, Maurice Hilleman și virologul american au folosit tone de ouă cu, obţinând 9 milioane de doze de vaccin în gălbenușurile lor, în doar patru luni.

Deși metoda oului de pui este încă folosită astăzi pentru vaccinurile antigripale, ulterior producătorii de vaccinuri au aflat cum să crească supe de celule producătoare de vaccinuri individuale – culturi de celule – în cuve suficient de mari pentru a furniza ceea ce era necesar pentru a controla tot felul de alte boli. Acest lucru a făcut lucrurile mai sigure și mai ușoare. Vaccinurile împotriva poliomielitei făcute din virusuri crescute în rinichi de maimuță conțineau, de asemenea, un virus cu aspect oarecum “necinstit”, cunoscut acum sub numele de SV-40, care nu fusese detectat până când a fost injectat în zeci de milioane de oameni. Dacă ar fi fost cancerigen – nu există nicio dovadă că ar fi fost, deși unele dezbateri pe această temă continuă – ar fi fost un dezastru să faci ca o criză nucleară să pară o armă de calibru mic.

Dar sistemele de fabricație care sunt utilizate pentru a face vaccinurile împotriva covid-19 care sunt administrate în prezent cu o rată de milioane pe zi sunt cu totul altceva. Acestea nu produc versiuni slăbite ale virusului împotriva căruia sunt folosite, cum ar fi cele utilizate în vaccinurile antigripale și versiunile ulterioare ale vaccinului împotriva poliomielitei. Nu produc nici măcar antigeni specifici. În schimb, trimit doar un mesaj: secvența genetică care descrie proteina spike a Sars-cov-2. Atunci când este prezentat ca ARN mesager sau ARNM, acest mesaj face ca respectivele celule să producă proteina la fel cum ar face-o dacă ar fi infectate de virus. Acest lucru îi oferă sistemului imunitar o previzualizare, fără riscuri, a aspectului infecției, permițându-i să-și dezvolte răspunsul din timp.

Noile vaccinuri își transmit mesajul în două moduri diferite. În vaccinurile Oxford / AstraZeneca, Johnson & Johnson și Sputnik V este conținut într-o coajă proteică derivată dintr-un adenovirus. Celulele sunt proiectate pentru a produce particule de adenovirus care au o versiune ADN a secvenței care descrie proteina spike cuibărită în interiorul lor. Particulele pe care le produc sunt apoi recoltate pentru a face vaccinul. Adenovirusul introduce ADN în celulele vaccinate; celulele transcriu ADN-ul în ARNM, pe care îl folosesc apoi pentru a produce proteine ​​spike.

Recoltarea virusului dintr-o cultură celulară este cu greu o nouă formă de vaccinare. Dar adenovirusul, așa cum este utilizat în acest sistem, nu este cu adevărat vaccinul. Nu este acolo pentru a produce un răspuns imun pentru sine. Este platforma care permite ADN-ului să pătrundă în celule și să producă acolo antigen.

O parte importantă a acestui lucru este că mesajul din ADN este independent de particulele în care este ambalat și de celulele cultivate care formează ambalajul. Aceeași infrastructură de fabricație – aceeași rețetă pentru mediul de creștere, versiuni ușor modificabile ale celulelor, protocoale identice – ar putea fi folosită pentru a încărca o secvență de ADN diferită în particule care ar arăta la fel. Sistemul nu este un întreg interconectat, aşa cum sunt sistemele biologice în natură. A fost redat modular.

Această caracteristică modulară ajută companiile care dezvoltă vaccinuri să producă seruri de a doua generație, care protejează împotriva variantelor de Sars-cov-2 cărora prima generație le-ar putea face față greu (vezi capitolul următor). Introduci ADN-ul pentru o versiune a proteinei spike care generează un răspuns mai bun, reporneşti sistemul și pleci. În principiu, companiile ar putea folosi aceeași abordare pentru a furniza ADN-ul pentru un antigen complet diferit și, prin urmare, un vaccin împotriva unei boli complet diferite. „Este foarte diferit de modul în care se făceau vaccinuri pe vremuri”, spune Greg Lemke, biolog la Institutul Salk (da, același Salk). „Pe atunci, fiecare vaccin era un proiect nou, cu o infrastructură complet nouă. Cu aceste tehnologii, fiecare vaccin nou este același proiect”.

A doua dintre aceste noi tehnologii, ARNM, funcționează pe linii modulare similare, dar este totuși mai radicală. O versiune ADN a genei spike este utilizată pentru a produce cantități uriașe de ARNM într-un sistem fără celule – o soluție care conține o enzimă numită ARN polimerază, substanțele chimice care își alimentează activitatea și componentele brute din care este fabricat ARN, toate putând fi luate de pe raft. ARNM astfel produs este apoi ambalat în mici particule de lipide – materialul inert din care sunt fabricate membranele din jurul celulelor. După ce ADN-ul original a fost recoltat, nu mai sunt implicate celule. Totul este o chestiune de chimie industrială curată, “scalabilă”.

Această simplitate le-a permis vaccinurilor ARNM să fie proiectate și produse la scară masivă, într-un timp incredibil de scurt. Companiile de vaccinuri se așteaptă să producă 2,6 miliarde de doze de vaccin ARNM, în 2021, folosind tehnici de fabricație dovedite la scară abia anul trecut.

Companiile de medicamente consacrate și startup-urile se așteaptă ca sistemele care produc vaccinurile ARNM să fie orientate spre noi scopuri. „Suntem pregătiți să intrăm într-o nouă eră a utilizării acestei tehnologii”, spune Mark Stevenson, directorul operațional al ThermoFisher, care produce polimeraze, componentele ARN și rășinile de purificare utilizate în procesul de vaccinare ARNM. Scara producției de vaccin pentru Covid-19 a stimulat o creștere uriașă a cererii pentru produsele sale. Dl Stevenson spune că firma își va crește investiția de capital cu până la 1 miliard de dolari, în 2021, cu o „proporție semnificativă”, din respectiva sumă, care să consolideze lanțul de aprovizionare al ARN.

Actualizarea unui vaccin ARNM este chiar mai ușoară decât a face acest lucru pentru un vaccin adenoviral. Schimbi șablonul ADN și vei obține un alt ARNM – însă unul care se va potrivi în același tip de carcasă lipidică. Ugur Sahin, șeful BioNTech, spune că noile versiuni ale vaccinului companiei sale pot fi transformate în șase săptămâni. „Aproximativ trei sau patru săptămâni sunt testele”, spune el. „Vaccinul este produs după două săptămâni”. Nimic în afară de secvența livrată, crede domnul Sahin, nu se va schimba atunci când sistemul trece de la un produs la altul.

Atunci când vine vorba de produse destinate corpului uman, autoritățile de reglementare vor trebui să convingă că un output al unui astfel de set modular este la fel de sigur precum celălalt. Dacă este aşa, atunci extinderea de urgență a noilor tehnologii de fabricație va schimba lumea. Vaccinurile ARNM ușor de făcut, programate cu precizie, sunt analizate pentru o serie de boli infecțioase – inclusiv malaria -, precum și în imunoterapia împotriva cancerului.

Abstracția, repetabilitatea și modularitatea deschid noi căi spre inovație. Pentru o înțelegere a modului în care acest lucru se poate dovedi un factor transformator, merită aruncată o privire asupra lumii computerelor. Proiectanții de hardware lucrează cu componente specificate care fac ceea ce se așteaptă de la ele să facă; au stabilit reguli pentru a pune împreună aceste componente – reguli care le permit să construiască sisteme mult mai complexe decât ar fi posibil dacă fiecare detaliu al modului în care a funcționat fiecare componentă ar trebui specificat de la zero. Iar utilizatorii scriu software care nu trebuie să depindă de ciudățeniile hardware-ului care îl întruchipează.

Persnajele-guru ale „biologiei sintetice”, o școală care încearcă să re-proiecteze sistemele vii într-un mod care le face mai ușor de realiza, vorbesc despre astfel de abordări de zeci de ani. De asemenea, le văd folosite într-un număr tot mai mare de instalaţii industriale. Dezlănțuirea bruscă a ARN, ca instrument pentru fabricarea vaccinurilor și nu numai pare un fenomen înrudit. „Practic, toți acești designeri, fie că ambalează ARNM în lipozomi, fie că ambalează gene într-un adenovirus, scriu pe computerul lor”, spune dr. Lemke.

Prin schimbarea liniilor de cod pe care le introduc în computerele lor, pot schimba proteinele care, în câteva săptămâni sau luni, vor fi introuse în corpuri, din Spania în Peru şi până în Filipine.

Andrey Zarur, șeful GreenLight, o companie de biotehnologie cu sediul în Boston, este unul dintre cei captivaţi de posibilități. GreenLight intenționează să utilizeze procese de producție similare cu cele utilizate de dezvoltatorii de vaccinuri pentru a produce un alt tip de moleculă de ARN, care poate fi utilizată ca pesticide, ţintit, împotriva gândacului de Colorado. Proiectul va avea sens numai dacă poate reduce dramatic costurile. Totuși, dacă funcționează, va crește semnificativ capacitatea de a trimite mesaje genetice directe către celule îndepărtate.

Dar GreenLight explorează, de asemenea, ideea unei rețele de producere a vaccinului ARNM care să deservească regiunile mai sărace în mod direct şi nu numai. „Este plauzibil să se ia în considerare construirea de fabrici pe diferite continente”, spune dl Sahin de la BioNTech, „și astfel să se permită independența regiunii față de aprovizionarea globală”. Dacă este necesar, astfel de uzine ar putea fi utilizate pentru a răspunde la modificările regionale ale virusului, făcând vaccinul cel mai necesar chiar acolo şi chiar atunci. În cazul în care nu se dovedește necesar, apropierea vaccinurilor ARNM de punctul de utilizare ar putea avea și alte avantaje, cum ar fi securitatea aprovizionării.

În momentul de față, vaccinurile adenovirus, nu cele pe bază de ARNM, sunt produse la cea mai mare scară și cu costuri mai mici, depășind cu ușurință tehnicile mai vechi ce folosesc Sars-cov-2 inactivat, încercate în China. Cu culturi celulare de ultimă generație și cu lanțuri de aprovizionare bine stabilite, AstraZeneca se așteaptă ca 3 miliarde de doze de vaccinuri să fie produse anul acesta. Serum Institute, din India, intenționează să facă, singur, 1 miliard de doze. Dar culturile celulare presupun economii la scară și necesită multă grijă și atenție, în timp ce fabricarea ARN este la început. Fabricile mici, care necesită relativ puțin capital, se pot dovedi viabile pe măsură ce tehnologiile de fabricație se maturizează, permițând aprovizionarea ieftină, abundentă și locală. Dacă acest lucru va face ca vaccinurile ARNM să fie cele dominante în următorii câțiva ani, rămâne o întrebare deschisă. Dar, indiferent dacă va fi sau nu aşa, eforturile în acest scop vor oferi lumii o infrastructură bioindustrială complet nouă, capabilă să pună ideile în celule, atât umane, cât și de alt tip, mai ușor ca niciodată. >>

LĂSAȚI UN MESAJ

Please enter your comment!
Please enter your name here