Parteneriat public-privat realizat rapid, apoi testare pe scară largă şi analiză la sânge a tuturor datelor posibile extrase de la mai multe de jumătate din populaţia ţării. Revista Nature prezintă situaţia Islandei, un caz-şcoală de transformare a pandemiei în sursă de informaţii preţioase pentru întreaga lume.
„Conducând de-a lungul drumurilor bătute de vânt din Reykjavik într-o dimineață rece de martie, Kári Stefánsson a pornit radioul. Organizația Mondială a Sănătății tocmai anunțase că aproximativ 3,4% dintre persoanele infectate cu SARS-CoV-2 vor muri – o rată șocant de mare, de aproximativ 30 de ori mai mare decât cea pentru gripa sezonieră.
Cu toate acestea, exista o problemă cu această estimare: se baza nu atât pe cazurile raportate de COVID-19, cât pe toate cazurile, inclusiv infecțiile ușoare și asimptomatice. „Nu-mi dădeam seama cum puteau făcut calcula rata fără a cunoaşte gradul de răspândire a virusului”, își amintește Stefánsson, fondatorul și directorul executiv al deCODE genetics, o companie de genomică umană, din Reykjavik. El a devenit convins că pentru a înţelege epidemia și pentru a proteja populația islandeză va fi nevoie de un răspuns științific cuprinzător.
Când Stefánsson a ajuns la locul de muncă, a contactat conducerea Amgen, compania farmaceutică americană care deține deCODE, și a întrebat dacă poate pune la dispoziţie resursele deCODE pentru a urmări răspândirea virusului, aterizat pe țărmurile islandeze cu doar șase zile mai devreme. „Răspunsul pe care l-am primit de la ei a fost: Pentru Dumnezeu, fă-o”, spune Stefánsson.
Pe parcursul următoarelor nouă luni, deCODE și Direcția de Sănătate din Islanda, agenția guvernamentală care supraveghează serviciile de îngrijire a sănătății, au lucrat umăr la umăr, făcând schimb de idei, date, spațiu de laborator și personal. Parteneriatul strâns, combinat cu dimensiunea redusă a Islandei, a plasat țara în poziția de invidiat de a cunoaște practic fiecare mișcare pe care o făcea virusul. Echipele au urmărit starea de sănătate a fiecărei persoane testată pozitiv la SARS-CoV-2, a secvențiat materialul genetic al fiecărui caz izolat viral și i-a testat pentru a vedea dacă au sau nu infecţia pe jumătate dintre cei 368.000 de locuitori ai insulei.
Noaptea târziu, analizând datele rezultate, a ajuns în posesia unora dintre primele informații despre modul în care coronavirusul se răspândește în rândul populației. Datele au arătat, de exemplu, că aproape jumătate dintre persoanele infectate sunt asimptomatice, că copiii sunt mult mai puțin susceptibili să se îmbolnăvească decât adulții și că cele mai frecvente simptome ale COVID-19 ușor sunt durerile musculare, durerile de cap și tusea – nu şi febra. „Activitățile științifice au fost o parte imensă a întregului proces”, spune Runolfur Palsson, directorul serviciilor de medicină internă la Landspitali – Spitalul Național Universitar din Islanda. Cercetătorii de la deCODE și de la spital au lucrat zilnic pentru a aduna și interpreta datele.
Realizările lor nu sunt doar academice. Rezultatele ştiinţifice obţinute de Islanda au fost considerate responsabile pentru prevenirea deceselor – țara raportează mai puțin de 7 decese la 100.000 de oameni, comparativ cu aproximativ 80 la 100.000, în Statele Unite și Regatul Unit. De asemenea, a reușit să prevină apariţia focarelor, menținând deschise şi graniţele ţării, primind turiști din 45 de state, de la mijlocul lunii iunie. Parteneriatul a repornit în trombă în septembrie, când un al doilea mare val de infecții amenința națiunea.
Pași făcuţi cu atenție
COVID-19 nu este prima pandemie care a ajuns pe țărmurile Islandei: în octombrie 1918, două nave cu gripă pandemică au acostat în portul din centrul orașului Reykjavik. În șase săptămâni, două treimi din locuitorii capitalei au fost infectați1.
Un secol mai târziu, guvernul islandez era mai bine pregătit, adoptând un plan național de pregătire pentru pandemie la începutul lunii ianuarie, cu două luni înainte de sosirea COVID-19. „Am decis de la început să folosim izolarea, carantina și urmărirea contactelor”, spune Þórólfur Guðnason, epidemiolog șef la Direcția Sănătății. Ca parte a acestui plan, laboratorul de microbiologie de la spitalul universitar a început testarea cetățenilor la începutul lunii februarie.
La 28 februarie, un bărbat care se întorcea dintr-o vacanță la schi, petrecută în nord-estul Italiei, a fost depistat pozitiv la virus. Într-o săptămână, numărul cazurilor a crescut de la 1 la 47, aceasta fiind lovitura de deschidere a crescendo-ului care urma. Pe măsură ce cadrele medicale au început să facă sute de teste pe zi, unul dintre aparatele folosite de spital în izolarea și purificarea ARN-ului a cedat, din cauza utilizării excesive. „Nu am reușit să facem față tuturor specimenelor care intră”, își amintește Karl Kristinsson, șeful de microbiologie al spitalului universitar.
Până la 13 martie, deCODE începuse testarea publicului larg și a reușit să preia rapid o mare parte din efortul depus de spital, pe acest palier. Compania a transformat în centru destinat Covid-19 un mare centru de fenotipare pe care îl folosise mai bine de două decenii pentru a studia genetica islandezilor.
„Aproape că părea că acești 24 de ani anteriori COVID-19 tocmai fuseseră o sesiune de antrenament”, spune Stefánsson. „Am intrat în această forță deplină.”Compania are personal și echipamente pentru a secvenția 4.000 de genomi umani pe săptămână, ca parte a activităților sale regulate de cercetare, spune Stefánsson. Pe perioada primăverii, a lăsa acest lucru deoparte, pentru a-și dedica partea analitică și de secvențiere răspunsului la pandemie.
Activitatea principală a deCODE a fost screening-ul COVID-19, inclusiv invitarea populaţiei generale să se alăture operaţiunii. Astăzi, orice locuitor cu cel mai ușor simptom se poate înscrie pentru a fi testat. Locuitorii se înscriu online folosind software-ul COVID dezoltat special de către programatorii deCODE. La un centru de testare, primeşti un cod de bare de pe telefon şi e imprimată automat o etichetă pentru un eșantion de tampon. Odată prelevată, proba este trimisă la un laborator de la sediul deCODE care este condus, în comun, de spitalul universitar și deCODE și care funcționează de între orele 6.00 şi 22.00. Rezultatele sunt disponibile în decurs de 24 de ore, dar sunt adesea gata în doar patru până la şase ore. „Acum avem capacitatea de procesare a aproximativ 5.000 de probe pe zi”, spune Kristinsson. În ansamblu, colaboratorii au testat până acum 55% din populația țării.
Dacă testul este negativ, persoana primește un mesaj-text clar în acest sens. Dacă testul este pozitiv, se declanșează două lanțuri de acțiune: una la spital și una la laborator.
La spital, individul este înregistrat într-o bază de date centralizată și înscris într-un serviciu de monitorizare de tele-sănătate la un ambulator COVID, pentru o perioadă de 14 zile de izolare. Omul este sunat frecvent de către o asistentă medicală sau de către un medic care documentează istoricul medical și social și parcurge o listă standard cu 19 simptome. Toate datele sunt înregistrate într-un sistem național de evidență medicală electronică. O echipă de experţi clinicieni de la spital a creat sistemul de colectare la mijlocul lunii martie. „Am decis să documentăm rezultatele clinice într-un mod structurat, care ar fi util în scopuri de cercetare”, spune Palsson.
În laborator, fiecare probă este testată pentru a i se determina cantitatea de virus pe care o conține, obţinându-se astfel un indicator al contagiozității și severității bolii. Și genomul ARN complet al virusului este secvențiat pentru a determina tulpina virusului și pentru a identifica originea acestuia.
Aceeași abordare ar putea funcționa și în alte țări care dispun de resurse adecvate, cum ar fi Statele Unite, unde au fost dezvoltate toate metodele folosite în prezent de către deCODE, spune Stefánsson. De fapt, la începutul pandemiei, multe laboratoare din SUA au pivotat pentru a oferi teste pentru coronavirus, dar au fost împiedicate de obstacole de reglementare și administrative, pe care criticii le atribuie lipsei de conducere la nivel federal. „Aceasta a fost o oportunitate minunată pentru mediul academic din Statele Unite de a-și arăta valoarea, și nu a făcut-o”, spune Stefánsson. „Am fost surprins.”
Amprente virale
Cercetătorii de la deCODE, spitalul universitar și Direcția de Sănătate au început să analizeze abundența de date la începutul lunii martie și au publicat rapid câteva rezultate timpurii. „Odată ce am început să generăm date, nu am putut rezista tentației de a începe să extragem ceva coerent din ele”, spune Stefánsson.
Rezultatele COVID-19 din Islandei sunt limitate de faptul că aceste cazuri apar la o populație mică și omogenă genetic, comparativ cu situaţia din alte țări, notează Palsson. Dar, în unele cazuri, dimensiunea mică a eșantionului constituie şi un punct forte, deoarece a oferit date detaliate, la nivelul întregii populații.
La începutul primăverii, majoritatea studiilor mondiale pe tema COVID-19 s-au concentrat asupra persoanelor cu forme moderate ori severe ale bolii. Prin testarea populației generale din Islanda, deCODE a reușit să urmărească virusul la persoanele cu simptome ușoare sau fără simptome. Din 9.199 de persoane recrutate pentru screening-ul populației, în perioada 13 martie – 4 aprilie, 13,3% au fost depistate ca fiind pozitive la coronavirus. Din acel grup infectat, 43% nu au raportat simptome în momentul testării. „Acest studiu a fost primul care a furnizat dovezi de înaltă calitate referitor la faptul că infecțiile cu COVID-19 sunt frecvent asimptomatice”, spune Jade Benjamin-Chung, epidemiolog la Universitatea din California, Berkeley, care a folosit datele Islandei pentru a estima ratele infecţiei cu SARS-CoV -2 Statele Unite. „A fost singurul studiu de care aveam cunoştinţă la acea vreme, care a efectuat teste bazate pe populație, într-un eșantion mare”.
Un studiu de populație mai mic, efectuat într-un oraș italian câteva luni mai târziu, a obținut rezultate similare cu privire la infecția asimptomatică. Când un bărbat în vârstă de 78 de ani a murit în orașul Vo, ’din nordul Italiei, acesta fiind şi primul deces cauzat de COVID-19 în Italia, guvernatorul regiunii a blocat orașul și a ordonat testarea a 3.300 de cetățeni. După runda inițială de testare guvernamentală, Andrea Crisanti, de la Universitatea din Padova, a întrebat guvernul local dacă echipa sa de microbiologi poate desfăşura o a doua rundă de testare. „Apoi am putea măsura efectul blocării și eficiența urmăririi contactelor”, spune Crisanti. Guvernul local a fost de acord. Pe baza rezultatelor celor două reprize de testare, cercetătorii au descoperit că blocarea și izolarea au redus transmisia cu 98% și – în conformitate cu rezultatele Islandei – că 43% din infecțiile identificate de cele două teste au fost asimptomatice.
În plus față de urmărirea infecțiilor asimptomatice, cercetătorii din Islanda au ajuns la concluzia că copiii cu vârste sub 10 ani prezintă aproximativ cu 50% mai puţine şanse de a fi depistaţi pozitivi decât persoanele cu vârsta de peste 10 ani – o constatare confirmată în studiul lui Crisanti despre Vo ‘, precum și în studii derulate în Regatul Unit și SUA. În plus, echipa deCODE a analizat materialul genetic viral al fiecărui caz pozitiv și a folosit acea amprentă pentru a urmări de unde provine fiecare tulpină a virusului și cum s-a răspândit. Cercetătorii au descoperit că majoritatea cazurilor inițiale au fost importate din destinații populare de schi, în timp ce transmiterea ulterioară a avut loc în principal la nivel local, în cadrul familiilor.
Această abordare, de urmărire genetică, numită epidemiologie moleculară, a fost aplicată în mod similar în Noua Zeelandă, cu un efect bun. În martie, guvernul din Noua Zeelandă a implementat un blocaj strict, la nivel național, menit să elimine virusul. „În esență, populația din Noua Zeelandă a stat mai mult sau mai puțin acasă timp de şapte săptămâni. După aceea, am ieșit într-o țară fără virus”, spune Michael Baker, cercetător în domeniul sănătății publice la Universitatea din Otago, din Wellington. Aceasta este o realizare pentru o țară de 5 milioane de oameni, de peste 13 ori mai mare decât Islanda.
Analiza genetică a primului val din Noua Zeelandă, care a durat din martie până în mai, a arătat că blocarea strictă a început să funcționeze imediat. Rata de transmitere – numărul de persoane infectate de către fiecare persoană care are virusul – a scăzut de la 7 la 0,2, în prima săptămână, în cel mai mare grup. Datele secvențiale au arătat, de asemenea, că un focar din august, din Auckland, a cărui sursă rămâne necunoscută, provine dintr-o singură descendență, liniștind autoritățile din domeniul sănătății publice, ăntrucât a evidenţiat faptul că totul fusese cauzat de o singură breşă. „Genomica a jucat un rol vital în urmărirea reapariției COVID-19 în Noua Zeelandă”, spune Jemma Geoghegan, microbiolog la Otago. Ea a condus proiectul împreună cu Joep de Ligt, la Institutul de Științe și Cercetări ale Mediului din Porirua.
Obținerea imaginii de ansamblu
În această vară, la spitalul universitar, echipa lui Palsson a folosit datele clinice pentru a investiga întregul spectru de boli cauzate de SARS-CoV-2. Cele mai frecvente simptome în rândul celor 1.797 de persoane, depistate ca pozitive între 31 ianuarie și 30 aprilie, au fost durerile musculare, durerile de cap și tusea neproductivă – dar nu şi febra. Acest ultim simptom apare atât în definițiile de caz ale Centrului SUA pentru Controlul Bolilor, cât și în cele ale Organizației Mondiale a Sănătății, pentru Covid-19. Atunci când sunt folosite pentru a ghida testarea, aceste definiții sunt susceptibile să rateze unele persoane simptomatice, spune Palsson. „Sperăm că alții vor ajunge la o concluzie similară și asta va duce la modificări ale criteriilor”, spune el.
Rezultatele echipei lui Palsson au condus la intervenții medicale directe în Islanda: persoanele care prezintă orice semn de răceală sau dureri sunt acum încurajate să se testeze, iar spitalul clasifică pacienții noi într-una dintre cele trei categorii, în funcție de simptomele lor, statut care dictează şi nivelul de îngrijire.
Cel mai recent studiu din Islanda s-a axat pe o întrebare majoră privind COVID-19: Cât timp durează imunitatea la SARS-CoV-2? Echipa deCODE a descoperit că anticorpii anti-SARS-CoV-2 au rămas în sânge, la 91% dintre persoanele infectate, timp de patru luni după diagnostic, contrar rezultatelor anterioare care sugeraseră că anticorpii scad rapid după infecție. Este posibil ca rezultatele contradictorii să reprezinte două valuri de anticorpi. Într-un text care însoțește lucrarea, Galit Alter, de la Harvard Medical School din Boston, Massachusetts, și Robert Seder, de la Centrul de Cercetare a Vaccinului al Institutului Național de Sănătate a SUA din Bethesda, Maryland, sugerează că un prim val este generat de plasmocite de scurtă durată, la infecția acută, apoi un al doilea val, produs de celule cu viață mai lungă, conferă imunitate durabilă.
În cele din urmă, Stefánsson a reușit să lămurească datele statisticile evazive care îl intrigaseră iniţial – rata mortalităţiifatalității infecției (IFR) sau proporția persoanelor infectate care mor din cauza bolii. De la începutul pandemiei, estimările IFR au variat de la mai puțin de 0,1% la 25%, în funcție de dimensiunea studiului și de vârsta populației. Un număr tot mai mare de studii converg la aproximativ 0,5-1%. În Islanda, unde vârsta medie este de 37 de ani – relativ tânără în comparație cu alte națiuni bogate – și pacienții au acces la îngrijiri medicale bune, echipa lui Stefánsson a constatat că este de 0,3%.
Noul val
La 15 iunie, Islanda și-a deschis frontierele pentru vizitatori neesențiali din 31 de națiuni europene. O lună mai târziu, pe 16 iulie, țara a ridicat și restricțiile vizitatorilor din alte 12 țări, inclusiv Canada, Noua Zeelandă și Coreea de Sud. Deschiderea a dat un impuls industriei de turism, aflată în dificultate, deși numărul vizitatorilor a rămas scăzut, cu aproximativ 75-80% mai puțini turiști de vară decât în 2019, potrivit Biroului de Turism din Islanda.
Apoi, pe 10 august, o pereche de turiști ajunsă pe aeroportul din Reykjavik a dat rezultate pozitive la SARS-CoV-2, oamenii ignorând reglementările și plecând în oraș. Această incursiune a dus la o mică reizbucnire de cazuri în august, localizată în două pub-uri și un centru de fitness vizitat de turiști. Apoi, la jumătatea lunii septembrie, numărul infecțiilor a crescut brusc, de la 1 la 55, într-o săptămână. „Această clonă de virus a fost capabilă să se răspândească și să provoace infecții ascunse peste tot, în special în Reykjavik, și dintr-o dată am văzut această creștere”, spune Guðnason. „Este dovada a cât de greu este de ţinut în frâu virusul”.
Până în octombrie, coronavirusul a fost mai răspândit în comunitate decât în primul val, ajungând la 291 de infecții pe zi. Pe 17 octombrie, numărul infecțiilor active a început să scadă în cele din urmă, lucru pe care cercetătorii îl atribuie testelor pe scară largă, urmăririi și procedurilor de carantină, precum și restricțiilor guvernamentale noi și accentului pus pe purtarea măștii. „Sperăm că vom putea începe să relaxăm restricțiile în curând”, spune Guðnason.
În ciuda focarului, țara continuă să își păstreze granițele deschise turiștilor din unele țări, deși cerințele de intrare sunt acum mai stricte. Călătorii trebuie să se autocarantineze timp de 14 zile după sosire sau să participe la două teste de screening: unul la sosire, urmat de cinci zile de carantină, apoi un al doilea test. Această metodă a condus la descoperirea că 20% dintre persoanele care dau rezultate negative în prima rundă vor da rezultate pozitive în a doua, notează Guðnason. Acesta este un număr mare, dar pare a fi în concordanță cu alte analize.
Spre deosebire de Noua Zeelandă, care și-a închis frontierele, eliminarea nu a fost niciodată susținută în Islanda, de teamă că țara va da faliment fără turism. Deci, este posibil ca noi cazuri să continue să apară, spune Guðnason. Mai mult, el și alții consideră că focarul actual s-ar putea datora preponderent oboselii pandemice.
Echipa lui Palsson intenționează să analizeze efectul încărcăturilor virale asupra rezultatelor pacienților și a transmiterii virale și să utilizeze date de urmărire a contactelor pentru a elimina factorii de risc pentru un eveniment de răspândire superioară.
La deCODE, Stefánsson și colegii săi investighează răspunsurile imune celulare și dacă persoanele cu COVID-19 care sunt foarte bolnave produc anticorpi direcționați împotriva propriilor țesuturi. Și împreună, echipele deCCODE și spitalul universitar colaborează la efectele pe termen lung ale COVID și la modul în care genetica afectează susceptibilitatea și răspunsurile la boală.”
