„Poveștile de succes ale vaccinurilor la BioNTech și Moderna ar putea fi doar începutul. Medicii și cercetătorii doresc să folosească tehnologia revoluționară, ARNm, pentru a combate cele mai grave flageluri din lume: de la cancer la demență”, notează Der Spiegel.
<< După ce sternul este despicat și inima a încetat să mai bată, medicii aplică tratamentul viitorului. Întrerup operația de bypass și apoi, utilizând ace extrem de fine, administrează 30 de injecții în mușchiul cardiac al pacientului, fiecare conținând 200 microlitri de medicament.
Au la dispoziție aproximativ 10 minute pentru a efectua injecțiile înainte de a finaliza procedura standard pe cord deschis, iar inima reia bătăile. Bypass-ul asigură că prin inimă ctrece mai mult sânge decât înainte, dar boala cardiacă însăși nu poate fi vindecată folosind această metodă convențională. În schimb, cele 30 de injecții conțin poțiunea minune concepută pentru a vindeca inima – o substanță biotehnologică care poate declanșa producerea de noi vase de sânge coronare.
Majoritatea oamenilor au auzit pentru prima dată de tehnologia ARNm ca urmare a pandemiei de coronavirus. Vaccinurile împotriva COVID-19. produse de BioNTech în Mainz, Germania. și Moderna. din Cambridge, Massachusetts, au fost dezvoltate și aprobate într-un timp record și au demonstrat eficacitate de 90% împotriva virusului SARS-CoV-2 – un succes imens.
Dacă totul merge bine, miracolul vaccinului va fi doar începutul. Noul medicament de înaltă tehnologie are potențialul de a vindeca o serie de boli care afectează oamenii. Cercetătorii în ARNm au dezvoltat abordări terapeutice pentru SIDA, gripă, tuberculoză, scleroză multiplă, reumatism, pentru toate tipurile de alergii, Alzheimer, fibroză chistică, artrită a genunchiului, hernie de disc și multe tipuri de cancer, inclusiv al sânului, colonului, pielii, plămânului și prostatei.
Încercarea de a vindeca inimile bolnave este una pe care cercetătorii o pregătesc de ceva timp. Primii subiecți ai testului au fost recrutați în Finlanda, deși medicii din München participă și ei la proces. Un total de 24 de pacienți cu probleme de inimă urmează să primească injecțiile. Finanțat de compania farmaceutică britanico-suedeză, AstraZeneca, studiul a făcut progrese semnificative și ar putea fi încheiat chiar în această vară.
Cofondatorul BioNTech, Uğur Șahin, prezice că noile tratamente medicale bazate pe ARNm vor intra pe piață unul după altul, în următorii câțiva ani. „Prezic că în 15 ani, o treime din toate medicamentele nou aprobate se vor baza pe tehnologia ARNm”, spune el. Piața ar putea crește până la o valoare de peste 300 miliarde de dolari – pe an. Mai mult, noile medicamente miraculoase pot merge dincolo de simpla revoluționare a medicinei întrucât vor trata afecțiunilor pe care pacienții au trebuit până acum să le accepte ca soartă. Tehnologia ar putea transforma și industria farmaceutică.
Entuziasmul cu privire la tehnologie, la urma urmei, s-a răspândit dincolo de cercetători. Directorii din zona farma și investitorii au început, de asemenea, să analizeze mai cu atenţie, dornici să obțină profiturile care vor rezulta, cu siguranță. Dar de unde vor veni aceste profituri? Vor fi produse de startup-uri mici cu o idee inteligentă sau de firmele uriașe, cu resursele lor vaste?
Pentru o lungă perioadă de timp, potențialul ARNm a fost subestimat chiar de către experți din industrie. Cei care s-au implicat în această tehnologie s-au confruntat cu provocări uriașe atunci când a venit să strângă bani pentru experimentele lor.
Apoi, a sosit pandemia de coronavirus, care a supus tehnologia ARNm la un test practic, în condiții reale. Și triumful vaccinurilor dezvoltate de BioNTech și Moderna a schimbat totul: cele două companii au demonstrat lumii că tehnologia lor funcționează efectiv. BioNTech și-a dezvoltat singur vaccinul înainte de a-l testa în studii clinice și de a-l produce cu ajutorul gigantului farmaceutic american Pfizer. Până la sfârșitul acestui an, companiile intenționează să producă cel puțin 2,5 miliarde de doze de vaccin, veniturile fiind împărțite între ele.
Industria încă aflată la început de drum, se află acum într-o activitate frenetică. Compania farmaceutică japoneză, Takeda, a plătit 120 de milioane de dolari pentru a o cooperare cu Anima Biotech din New Jersey. Compania franceză Sanofi a cumpărat Tidal Therapeutics pentru 470 de milioane de dolari. Cercetătorii de la firma germană de chimie Evonik Industries au stabilit o cooperare cu cercetătorii de la Universitatea Stanford din California.
„Industria se confruntă cu un tsunami de euforie”, spune Gaurav Sahay, profesor asociat la Departamentul de Științe Farmaceutice de la Universitatea de Stat din Oregon, care oferă consultanţă pentru start-up-uri și zona capitalului de risc. „Această tehnologie va transforma modul în care privești şi tratezi bolile”.
Un început dificil pentru pionieri
Mulți biologi obișnuiau să își concentreze atenția asupra materialui genetic, ADN, din nucleul celular. La urma urmei, aici se găsesc genele – în esență manualul de construcție pentru proteinele necesare. Cu toate acestea, pentru ca un manual ADN să fie implementat, trebuie să se producă un plan – ARNm. „M” din ARNm înseamnă „mesager”, deoarece transportă instrucțiunile ADN către acele părți ale celulei în care sunt produse proteinele.
Moleculele de ARNm sunt, totuși, extrem de instabile și se degradează rapid, mai ales atunci când cercetătorii se „joacă” cu ele în laborator. De asemenea, sunt ușor distruse imediat ce sunt injectate în corp. Ceea ce nu este surprinzător: Evoluția ne-a învățat sistemul imunitar că ARNm străin poate aparține doar virusurilor sau altor agenți patogeni. Din acest motiv, corpurile noastre atacă imediat moleculele de ARNm și le descompun în părțile lor componente.
Ca atare, ARNm a fost văzut, multă vreme, ca nepotrivit pentru o cale terapeutică. Dar unii cercetători au început totuși să încerce să-și dea seama cum să folosească mesagerii pentru a trata boala. Ar fi posibil din punct de vedere tehnic să sintetizezi un anumit ARNm într-un laborator pentru a declanșa producerea proteinei dorite? Ar fi posibil să introduci o astfel de moleculă de ARNm în celule? Și ar produce celulele o cantitate semnificativă din proteinele dorite?
Cercetătorii sperau că metoda ar putea fi utilizată pentru a programa celulele să producă proteine terapeutice pentru combaterea cancerului, pentru a recunoaște și combate bolile virale sau pentru a produce hormoni de creștere.
Geneticianul american, Jon A. Wolff, a fost cel care a publicat un articol în revista Science, în 1990, indicând că toate acestea ar putea fi într-adevăr posibile. Într-un experiment, echipa sa a injectat un anumit ARNm în mușchii șoarecilor și apoi a descoperit că proteina vizată a fost de fapt produsă. Wolff, totuși, a continuat să se concentreze asupra altor abordări pe care le considera mai promițătoare. Trei ani mai târziu, cercetătorii francezi au raportat rezultate similare, dar și ei au optat să nu-şi continue cercetările cu privire la ARNm.
Dar biologul Ingmar Hoerr, care făcea un Ph.D. la Universitatea din Tübingen, din Germania, a ales să urmeze tehnologia. În unele dintre experimentele sale, el a injectat un anumit ARNm la șoareci și a constatat că acesta a rămas activ în celule cel puțin o perioadă scurtă de timp și a condus la producerea proteinei dorite.
„Am fost primul care a văzut potențialul”, spune Hoerr. Și în 2000, a fondat o companie împreună cu câțiva colegi de laborator care sperau să obţină produse pe bază de ARNm, ca terapii medicamentoase. Compania se numește CureVac, o combinație a cuvintelor „a vindeca” şi „vaccin”, din limba engleză.
Hoerr și cofondatorii săi au primit finanțare dintr-un program pentru tineri inovatori din statul german Baden-Württemberg, dar nu a fost suficient. CureVac s-a trezit rapid în fața problemei că aproape nimeni din Germania nu este dispus să investească în biotehnologii nedovedite.
„Cei din zona capitalului de risc au fost cei mai răi. Odată, un consilier s-a ridicat și a plecat chiar în mijlocul ședinței. Nu văzusem niciodată așa ceva”, spune Hoer. Un investitor chiar și-a cerut banii înapoi, după ce ei fuseseră deja cheltuiţi. Banca locală de economii a sărit pentru a oferi companiei un împrumut.
În această perioadă, doi mari investitori au decis să facă un pariu imens pe startup-urile germane de biotehnologie. Unul dintre ei a fost co-fondatorul miliardar al gigantului software, SAP, Dietmar Hopp. A investit 22 de milioane de euro în CureVac, iar ulterior a mai băgat câteva milioane. Astăzi, el deține o cotă de aproape 50% din companie. Totuși, cazul CureVac servește de studiu și pentru a arăta riscurile inerente noii tehnologii. După ce compania a raportat, recent, că vaccinul său candidatul pentru COVID-19 a demonstrat o eficiență de doar 47% în studiile clinice, prețul acţiunilor sale a scăzut cu până la 50%.
Ceilalți investitori semnificativi din industrie sunt gemenii Andreas și Thomas Strüngmann. Ei sunt fondatorii companiei Hexal, care produce versiuni generice de medicamente bine cunoscute. Odată cu vânzarea pachetului lor de acțiuni în companie, cei doi au strâns 5,6 miliarde de euro și acum vor să arate că pot face mai mult decât să-i copieze pe alţii.
Într-un interviu din octombrie 2008, acordat directorului revistei Manager Magazin, o subsidiară a Der Spiegel, Thomas Strüngmann spunea că el și fratele său au „o dorință enormă de a face parte dintr-un produs inovator, de la dezvoltare până la introducerea acestuia pe piață”. Fratele său, Andreas, a adăugat: „Dezvoltarea unei terapii împotriva cancerului care nu doar extinde viața pacienților, ci și învinge tumora”.
Au ales să își concentreze atenția financiară asupra lui Özlem Türeci și Uğur Șahin, fondatorii BioNTech, ambii având studii medicale și fiind copii de imigranți turci din Germania. S-au întâlnit la Spitalul Universitar Saarland, din Homburg, și ulterior s-au căsătorit. În curând, au început să își concentreze atenția asupra dezvoltării unei abordări complet noi a tratării cancerului cu ajutorul tehnologiei ARNm. Frații Strüngmann au fost impresionați de conceptul lor și, de-a lungul anilor, au investit în jur de 200 de milioane de euro în compania cuplului.
Aceste investiții au fost vitale pentru a permite companiei să își continue cercetările. Au fost capabili să modifice cele două capete ale firelor de ARNm, făcându-le astfel mai durabile. Le-au ambalat în interiorul învelișurilor grase extrem de subțiri, făcând posibilă injectarea lor în celule fără a le distruge. Dar cum te poţi asigura că sistemul imunitar al pacientului nu va ataca ARNm-ul străin?
Aici a avut impact acivitatea lui Katalin Karikó, biochimist de la Universitatea din Pennsylvania. A fost interesată să dezvolte un remediu pentru atacurile cerebrale și a decis să-și concentreze atenția asupra tehnologiei ARNm. Acea decizie a făcut-o să devină un străin în domeniul ei.
„Nimeni nu era interesat de ARNm”, spune ea. „Nu am primit fonduri pentru cercetare”. Inițial i se oferise perspectiva de a fi promovată pentru a deveni profesor, dar aceasta a fost retrasă și și-a continuat activitatea în baza unui contract de cercetător normal.
Cei de la universitate „au fost surprinși când am spus că stau”, spune Karikó. Dar a continuat să caute parteneri și, într-o bună zi, stând la aparatul de fotocopiat, a vorbit cu cercetătorul Drew Weissman, pe care l-a convins să i se alăture.
Împreună, au rezolvat enigma ARNm: se pare că un bloc specific de construcție a ARNm (nucleozida uridină) declanșează răspunsul agresiv al sistemului imunitar. Cei doi cercetători au înlocuit uridina cu un alt nucleozid, dar similar. Și a funcționat: în experimentele pe animale, ARNm nu a mai fost respins de către primitorul său.
Moderna și BioNTech (unde lucrează acum Karikó) și-au continuat cercetările pe această variantă. În schimb, CureVac a ales în mod deliberat o abordare diferită, optând în schimb pentru nucleozidele guanozină și citidină pentru a stabiliza ARNm. În acest moment, însă, niciuna dintre companiile care efectuează cercetări ARNm nu a introdus încă un produs pe piață.
Dar apoi, lumea s-a trezit confruntată cu un nou coronavirus. Și odată ce genomul său a fost secvențiat, în ianuarie 2020, fiecare dintre companii a produs un ARNm care conține instrucțiuni de construcție pentru o anumită proteină de coronavirus. Odată injectat, corpul uman ar produce cantități semnificative din acea proteină, iar sistemul imunitar ar recunoaște-o ca fiind „străină” – și ar stabili o memorie imunologică împotriva acelui virus.
Această procedură a făcut ca atât BioNTech, cât și Moderna să dezvolte vaccinuri pentru COVID-19 într-un timp record. Dimpotrivă, vaccinul CureVac încă nu a fost aprobat. Compania s-ar fi putut foarte bine concentra pe varianta greșită de ARNm, pierzând astfel cursa pentru un vaccin COVID-19.
O nouă armă împotriva contagiunilor incurabile
Vaccinurile clasice sunt alcătuite din virusuri slăbite sau inactivate ori din material viral. Dar această metodă s-a dovedit ineficientă împotriva multor boli infecțioase, cum ar fi SIDA și febra dengue.
De asemenea, s-a dovedit a nu se potrivesc cu malaria. Boala, frecventă în regiunile tropicale și subtropicale, este cauzată de paraziți care sunt transmiși de țânțarul anofel. Parazitul produce o anumită proteină (PMIF), cu care suprimă sistemul imunitar uman. Ca urmare, oamenii se pot îmbolnăvi de mai multe ori, chiar și după ce au depășit o infecție inițială. În fiecare an, peste 400.000 de persoane mor de malarie, majoritatea fiind copii.
Dr. Richard Bucala, de la Școala de Medicină Yale din New Haven, CT, lucrează în prezent la un vaccin ARNm împotriva proteinei PMIF și a reușit, recent, să protejeze șoarecii împotriva infecției cu malarie.
Multă vreme, munca sa a rămas nerecunoscută. Dar acum, cercetători de renume mondial în domeniul malariei i se alătură. Un studiu clinic pentru testarea vaccinului este în prezent planificat la Universitatea din Oxford.
Primele experimente pe oameni ar putea începe în doi ani, spune Bucala, care pare ușurat că abordarea sa este luată în serios. „ARN-ul este acum recunoscut ca o tehnologie viabilă a vaccinurilor, de către agențiile publice și de reglementare, deschizând domeniul vaccinurilor către multe bătăi globale care nu erau abordate anterior de vaccinuri”, spune el.
Între timp, BioNTech, cu sprijinul Fundației Bill & Melinda Gates, speră să dezvolte un vaccin împotriva HIV și împotriva tuberculozei, care iau viața a 1,5 milioane de oameni pe an. Moderna speră ca în curând să lanseze un studiu de fază 3 a unui vaccin ARNm împotriva citomegalovirusului, care poate duce la dizabilități severe la copii, dacă mamele lor se infectează cu acest agent patogen în timpul sarcinii.
Mai mult, tehnologia ARNm ar putea ajuta şi la înfrângerea gripei sezoniere, care ucide până la 650.000 de oameni în fiecare an. Pentru vaccinurile antigripale utilizate până acum, virusurile gripale trebuie multiplicate în aproximativ 500.000 de milioane de ouă de pui și procesate într-o procedură care durează câteva luni. Dar virusurile gripale produc în mod constant tulpini noi, ceea ce face ca vaccinurile să fie mai puțin fiabile.
O echipă de trei cercetători austrieci de la Școala de Medicină Icahn de la Spitalul Mount Sinai din New York a dezvoltat un nou vaccin candidat care ajută sistemele imunitare să atace o tulpină de gripă, în diferite locuri, în același timp. Șoarecii vaccinați s-au dovedit imuni la H1N1 în ciuda faptului că au fost expuși la o încărcătură virală de 500 de ori mai mare decât cantitatea letală.
Cercetătorii intenționează acum să repete experimentul cu alte tulpini de gripă. În cele din urmă, pot fi capabili să producă un vaccin care declanșează imunitatea la toate tulpinile cunoscute de gripă.
Vaccinuri împotriva cancerului?
Corpul uman este alcătuit din aproximativ 100 de trilioane de celule și, în fiecare zi, multe dintre ele se transformă în celule canceroase. O fac nu doar din cauza fumului de țigară, a razelor UV sau a substanțelor chimice dăunătoare. Accidentele din timpul diviziunii celulare pot duce, de asemenea, la mutații genetice prin care o celulă poate pierde controlul asupra propriei creșteri. Rezultatul este multiplicarea continuă – și o tumoare canceroasă. Tumoarea ocupă din ce în ce mai mult spațiu, poate metastaza și ocupa resurse vitale până când, în cele din urmă, corpul nu mai poate supraviețui tulpinei.
În majoritatea cazurilor, însă, situația nu progresează atât de mult, deoarece mutațiile produc și proteine tumorale noi pe celulele canceroase, substanțe pe care sistemul imunitar al organismului le recunoaște ca fiind străine. În majoritatea cazurilor, astfel de celule sunt distruse imediat.
Dar sistemul de apărare împotriva cancerului este departe de a fi perfect. Numai în Germania, sunt diagnosticate 500.000 de cazuri noi de cancer, în fiecare an. La un moment dat, sistemul imunitar al fiecărui pacient cu o tumoare a trecut cu vederea o celulă canceroasă și i-a permis continuarea divizării. Această perturbare este ceea ce cercetătorii speră să elimine.
„Datorită instrumentelor moderne de secvențiere, este posibil să examinăm structura genetică a unei tumori și să comparăm secvența acesteia cu cea a țesutului sănătos. Acest lucru ne permite să vedem unde s-a modificat tumora”, spune imunologul specializat în tumori, Niels Halama, care conduce departamentul de imunoterapie translațională de la Centrul German de Cercetare a Cancerului din Heidelberg. „Pentru fiecare pacient în parte, este posibil să se identifice particularitățile și să se aleagă puncte de atac unice. Acesta este un mare pas înainte”.
Cu ajutorul tehnologiei ARNm, un număr mare de proteine tumorale urmează să fie dezvoltate în interiorul corpului pacientului, astfel încât sistemul lor imunitar să poată recunoaște proteinele respective, iar tumora, ca fiind străină. Există speranța că o astfel de vaccinare va duce la distrugerea de către organism atât a tumorilor, cât și a metastazelor, fără a fi nevoie de chimioterapie și radiații.
Și se pare că acele speranțe s-ar putea realiza de fapt. Într-un studiu publicat în 2017, de exemplu, 13 persoane care suferă de cancer de piele neagră au primit fiecare câte un preparat personalizat de la BioNTech. Opt pacienți nu au suferit recidivă timp de 12 până la 23 de luni, iar la doi din cinci participanți la studiu, compusul a funcționat efectiv, deși pentru unul dintre ei, efectul nu a durat mult. Șahin și Türeci spun că sistemul imunitar al tuturor pacienților a reacționat cu răspunsuri ușor verificabile. Fiecare pacient a dezvoltat o reactivitate puternică a celulelor T împotriva mai multor mutații tumorale.
Următorul pas este dezvoltarea de preparate personalizate de ARNm pentru pacienții bolnavi de cancer de colon. Procedura normală pentru astfel de pacienți implică îndepărtarea chirurgicală a zonei afectate urmată de chimioterapie pentru a distruge celulele canceroase care ar fi putut rămâne în urmă. Tratamentul nu funcționează întotdeauna, aproximativ 20% dintre pacienți suferind o recidivă.
Pentru studiu, pacienții trebuie să primească un preparat personalizat de ARNm în plus față de terapia standard. „Sperăm că sistemul imunitar va fi stimulat să găsească și să distrugă toate celulele canceroase rămase”, spune Dirk Arnold, medic șef oncolog la Clinica Asklepios Altona și șef al Centrului Tumoral Asklepios Hamburg, care va participa la studiile clinice. Subiecții primului test ar putea fi tratați până la sfârșitul acestui an.
Multe tratamente suplimentare împotriva cancerului sunt, de asemenea, planificate pentru testare în curând. Numai în Germania, Institutul Paul Ehrlich, organismul medical de reglementare din Germania, a aprobat 29 de cereri pentru teste clinice care implică terapii împotriva cancerului, bazate pe ARNm. La nivel global, accentul nu se pune doar pe cancerul de piele și de colon, ci și pe tomorile maligne din pancreas, plămâni, sâni, prostată, creier și ovare. În cazul în care un produs ajunge pe piață, aproape sigur va fi un succes. Potrivit prognozelor, piața tratamentului pentru cancer va valora mai mult de 200 miliarde dolari, în 2022.
Coaching pentru sistemul imunitar
În lupta împotriva agenților patogeni sau a celulelor canceroase, preparatele pe bază de ARNm sunt concepute pentru a activa sistemul imunitar. Dar, în alte cazuri, obiectivul este obținerea efectului opus: acela de a încetini reacția imună. Acesta este un rezultat de care ar putea beneficia persoanele care suferă de tulburări autoimune.
La diabetul juvenil, de exemplu, celulele produse în pancreas sunt atacate de sistemul imunitar propriu al pacientului, limitându-le capacitatea de a produce insulină, ceea ce duce la niveluri periculoase de zahăr în sânge. Între timp, în boala Crohn și colita ulcerativă, pacienții suferă de inflamație cronică a intestinului. Psoriazisul, la rândul său, produce mâncărimi ale pielii și poate afecta și articulațiile. Artrita reumatoidă este, de asemenea, un produs al sistemului imunitar care atacă structurile care aparțin corpului pacientului: articulații, tendoane, piele sau chiar organe interne.
Aproximativ 8 la sută din toți oamenii suferă de o tulburare autoimună și până acum nu au existat remedii la vedere. Pentru a elimina astfel de tulburări, sistemul imunitar al organismului ar trebui să învețe să tolereze structurile pe care le-a identificat în mod eronat ca fiind străine.
Este exact ceea ce fondatorii BioNTech, Türeci și Șahin, în combinație cu alți cercetători, încearcă să facă de ceva timp, folosind ca țintă scleroza multiplă (SM). În SM, celulele imune atacă proteinele din sistemul nervos central, care își pierde apoi capacitatea de a controla corect brațele și picioarele. Pacienții suferă adesea de epuizare și amorțeală sau furnicături ale pielii și pot ajunge chiar la paralizie. Nervul optic este, de asemenea, atacat frecvent, astfel încât pacienții nu mai pot vedea clar.
Cercetătorii au ajuns acum la stadiul în care pot opri scleroza multiplă, cel puțin la șoareci, așa cum a raportat Science, la începutul acestui an. Potrivit revistei, aceștia au reușit să restabilească controlul motor.
Acest succes a fost posibil cu un ARNm care a fost modificat și ambalat în așa fel încât și-a găsit drumul spre splină, unde celulele imune învață să tolereze propriile structuri ale corpului. Atacurile asupra tecilor celulelor nervoase au fost reduse.
În anii următori, abordarea nu va putea fi utilă doar în lupta împotriva bolilor autoimune, ci și împotriva alergiilor. Potrivit Institutului Robert Koch, centrul german de combatere a bolilor, mai mult de 20% dintre copii și 30% dintre adulți suferă de alergii.
O echipă de imunologi condusă de Richard Weiss, de la Universitatea din Salzburg, a dezvoltat nu cu mult timp în urmă un preparat de ARNm care conține planul pentru alergia la febra fânului și l-a injectat la șoareci. Rezultatul a fost o protecție durabilă oferită animalelor împotriva alergiei.
BioNTech a achiziționat drepturile asupra metodei, spune Weiss. Având în vedere resursele enorme pe care BioNTech le are acum la dispoziție, cred că șansele pentru un vaccin ARNm împotriva alergiilor nu sunt rele”.
Cartilaj regenerabil
Abordarea ARNm ar putea fi, de asemenea, utilă în lupta împotriva unei alte afecțiuni răspândite. Condrocitele sunt celule rotunde în articulațiile noastre din care este construit cartilajul nostru. Când aceste celule încetează să-și îndeplinească efectiv scopul, rezultatul este artrita, o boală care este atât dureroasă, cât și incurabilă.
O terapie cu ARNm este probabil singura șansă de a atenua problema, spune dr. Keiji Itaka de la Institutul de Biomateriale și Bioinginerie de la Tokyo Medical and Dental University. Împreună cu echipa sa, el dezvoltă o metodă pentru ambalarea ARNm în globule deosebit de mici. Cu un diametru de doar 50 de nanometri, acestea pot pătrunde adânc în țesut și pot ajunge la cel mai profund strat de cartilaj dntr-o articulație.
Cercetătorii japonezi speră că metoda lor va consolida condrocitele din cartilajul articulațiilor genunchiului. Acestea necesită o anumită proteină, pentru a funcționa corect. Oamenii de știință au reușit să injecteze un ARNm cu planul necesar în articulațiile genunchiului șoarecilor, ale căror menisc medial a fost îndepărtat și un tendon important fusese tăiat.
Un astfel de handicap duce în mod normal la artrită, dar injecția de ARNm a reușit să încetinească în mod vizibil uzura genunchiului. Proteina introdusă acolo, prin abordarea ARNm, a declanșat, de fapt, o producție crescută de condrocite, iar cartilajul a durat mai mult.
Recent, grupul japonez a primit finanțare de stat pentru proiectul privind artrita, iar acum planifică studii umane împreună cu compania japoneză Axcelead Drug Discovery Partners. Aceste studii vor începe în doi ani, spune Itaka. Sper ca acesta să fie primul caz de terapie ARNm în domeniul medicinei regenerative.
Cercetătorii din Japonia și-au încercat și metoda de tratare a herniei de disc. Aproape toată coloana vertebrală începe să se deterioreze la un moment dat, cu discuri care se strâmbă și chiar alunecă din loc, provocând dureri teribile la mulți pacienți.
Din nou, Itaka și echipa sa s-au orientat către ARNm pentru a produce proteina necesară, injectând-o direct în coloana vertebrală a șobolanilor. Aparent rozătoarele au beneficiat de terapia experimentală: în comparație cu animalele de control, discurile lor spinale au rămas mai groase.
Un izvor de tinerețe pentru creier
Echipa din Japonia intenționează, de asemenea, să oprească degradarea creierului, produsă prin îmbătrânire. În cazul Alzheimer, de exemplu, depozitele de plăci formate dintr-o proteină numită beta amiloid se dezvoltă pe țesutul celulelor nervoase, care este dăunătoare atât pentru memorie, cât și pentru alte facultăți ale creierului. Dar există o proteină numită neprilysin care poate elimina astfel de acumulări de plăci. Cercetătorii au folosit tehnologia ARN pentru a introduce neprilysin în celulele creierului șoarecilor, ceea ce a dus, de fapt, la o concentrație mai mică de beta amiloid.
Într-un nou experiment, Itaka și echipa sa s-au concentrat asupra tulburărilor circulatorii din creier. Atunci când creierul nu mai este suficient alimentat cu oxigen, cum este cazul după un accident vascular cerebral, de exemplu, regiuni întregi pot fi distruse. O proteină numită BDNF ar putea reprezenta un potențial antidot. Funcționează puțin ca îngrășământ pentru creier, promovând creșterea celulelor noi. Echipa japoneză a produs un ARNm corespunzător și l-a injectat în creierul șobolanilor – cu succes. „Acest lucru ne permite să salvăm celulele creierului, care altfel ar muri”, spune Itaka.
Biologul Martin Fussenegger, de la Departamentul de Științe și Inginerie Biosisteme de la Institutul Federal Elvețian de Tehnologie din Zurich, urmărește un obiectiv similar. El ar dori să ajute persoanele care suferă de boala Parkinson. Astfel de pacienți suferă de tremur și au probleme cu mersul pe jos, deoarece celulele din creierul lor care produc dopamină se sting.
Recent, Fussenegger și echipa sa au dezvoltat o tehnică de ARNm care cel puțin încetinește procesul la șoareci. „Interesul explodează în acest moment”, spune Fussenegger. „Majoritatea solicitărilor provin de la alți cercetători, dar și companiile au luat legătura”.
Combaterea bolilor de inimă
Arterele coronare sunt ca o coroană de flori în jurul inimii, furnizându-i atât nutrienți, cât și oxigen. Dar la aproximativ 18% dintre femei și 28% dintre bărbați, artera coronară se îngustează permanent, limitând sau chiar blocând aportul de sânge, provocând atacuri de cord, aritmie sau insuficiență cardiacă – o cauză principală de deces în Germania, ca și în alte părți. De fapt, mulți oameni supraviețuiesc problemelor cardiace acute, dar consecința o reprezintă pierderea a milioane de celule din mușchiul inimii.
În ultimii opt ani, Dr. Lior Zangi de la Școala de Medicină Icahn din Spitalul Mount Sinai din New York, a cercetat modalitățile de reparare a acestor daune. Scopul nostru este de a promova și reactiva regenerarea cardiacă după infracțiunea miocardică, spune el.
În urmărirea acestui obiectiv, echipa sa a produs un ARNm care promovează dezvoltarea de noi vase de sânge. Când echipa a injectat ARNm în inimile șoarecilor imediat după un atac de cord, aparent s-au format noi vase, iar inimile animalelor au început să bată din nou puternic.
Cercetătorii de la Moderna și AstraZeneca au aflat de rezultate și au efectuat experimente similare pe porci domestici – cu succes. Rezultatele acestui experiment au determinat AstraZeneca să investească milioane și să înceapă testarea procedurii pe oameni – în studiul menționat anterior, implicând 24 de pacienți care primesc 30 de injecții în inimile lor, în timpul operațiilor de bypass.
La nivel global, 27 de milioane de persoane suferă de insuficiență cardiacă cronică, iar ARNm le-ar putea salva viața. Rezultatele studiului sunt așteptate până la sfârșitul acestui an.
Va deveni Germania farmacia mondială?
Potrivit analiștilor pieței, tehnologia ARNm se transformă într-o afacere de miliarde de dolari. Banca de investiții americană Berenberg Capital Markets prezice că piața medicamentelor ARNm va crește la 88 miliarde dolari pe an până în 2030 și va genera, de asemenea, venituri totale de 460 miliarde dolari până la sfârșitul anilor 2020.
Potrivit prognozei, producătorii vor genera puțin sub o cincime din vânzările din 2030 din vaccinurile COVID și încă o cincime din alte vaccinuri ARNm. Producătorii vor genera mai mult de jumătate din veniturile viitoare din aplicațiile pe bază de ARNm împotriva cancerului, a bolilor autoimune și a terapiilor cu proteine, a declarat, pentru DER SPIEGEL, Zhiqiang Shu, autorul studiului. „Această tehnologie este perturbatoare în multe domenii” și va înlocui metodele convenționale.
Shu se așteaptă ca pionierii de astăzi să continue să domine piața pentru moment. „BioNTech, Moderna și poate CureVac vor conduce revoluția”, spune ea. „Tehnologia ARNm este nouă și dificil de dezvoltat; doar câțiva au studiat-o intens înainte de pandemie. Și dacă te uiți la istoria medicinei, de multe ori este nevoie de zeci de ani pentru ca alte companii să ajungă din urmă cu astfel de noi dezvoltări.”
Unul dintre cei doi pionieri germani ar trebui să aibă cele mai mari șanse, spune Shu. „BioNTech ar putea juca un rol similar în industria farmaceutică, precum Tesla sau Apple în industriile lor”, spune Shu: o companie relativ mică, dar care se afirmă împotriva marilor corporații consacrate pe piața globală.
Acum un an și jumătate era greu de imaginat. Compania din Mainz era practic necunoscută în afara industriei. La sfârșitul anului 2019, BioNTech avea doar 1.339 de angajați, iar veniturile din acel an scăzuseră de la 127 la 108 milioane de euro, pierderile crescând de la 48 la 179 milioane de euro.
Pe atunci, Șahin și Türeci se concentrau în primul rând pe dezvoltarea preparatelor de ARNm pentru combaterea cancerului – până când au început să se concentreze asupra dezvoltării unui vaccin împotriva COVID-19, în ianuarie 2020. Cu toate acestea, au continuat cercetările lor privind cancerul și acum se vede că merită.
„BioNTech a fost întotdeauna atentă la tratamentele împotriva cancerului și acest lucru le-a dat un start”, spune Elmar Kraus. Analistul a petrecut ani buni în industria farmaceutică și biotehnologică, unde a efectuat cercetări pe ARN. Astăzi, el lucrează ca analist, concentrându-se pe acest sector, pentru DZ Bank din Germania. Kraus spune că, dacă studiile BioNTech produc rezultate bune, un medicament pentru cancer, pe bază de ARNm, ar putea ajunge pe piață încă din 2023 sau 2024.
Kraus crede, de asemenea, că compania, pionieră în domeniu, are șanse mari să își mențină avansul față de giganții farmaceutici. „Au brevetat unele dintre tehnologiile lor – nu numai medicamentele, ci și procesele.” Ambii factori vor face viața dificilă pentru potențialii imitatori.
De asemenea, ajută la faptul că BioNTech nu mai este lipsit de banii de care are nevoie pentru a-și continua cercetările. Anul acesta, compania se așteaptă la venituri de peste 12 miliarde de euro, o creștere de o sută de ori a cifrei de afaceri față de 2019. Compania a încheiat și un contract de furnizare pe termen lung cu Uniunea Europeană pentru până la 1,8 miliarde de doze. Dozele de rapel așteptate ar putea oferi un flux constant de bani pentru anii următori.
„Vaccinul BioNTech este comparabil cu un iPhone de la Apple”, spune analistul Kraus. „Este un produs pe care mulți îl doresc în mod absolut și, prin urmare, sunt dispuși să plătească mai mult pentru el”.
Totuși, nu există pericolul ca BioNTech să fie înghițit de o mare companie farmaceutică? Analiștii consideră că acest lucru este puțin probabil, spunând că fostul startup a devenit probabil prea scump. Săptămâna trecută, compania a avut o capitalizare de piață, la bursă, de aproximativ 53 miliarde dolari. Orice cumpărător ar trebui să le ofere acționarilor existenți mult mai mult în cazul unei încercări de preluare – presupunând că acționarii actuali vor să vândă.
Până în prezent, principalii acționari ai BioNTech, frații Strüngmann, nu și-au arătat interesul de a-și vinde participația, deși are o valoare de peste 20 de miliarde de euro. Șahin, ale cărui acțiuni sunt probabil în valoare de aproximativ 7 miliarde de euro, are planuri complet diferite. El și Strüngmanns vor să transforme Germania într-un jucător global.
Singurul rival care s-ar putea confrunta cu BioNTech este Pfizer, însăși compania cu care firma germană a colaborat pentru producția, vânzările și distribuția vaccinului său COVID-19. Multinaționala americană își propune să creeze în viitor propriile produse pe bază de ARNm, pentru alte boli.
Oamenii de știință de la Pfizer au învățat multe din parteneriatul pe COVID-19, spune CEO-ul Albert Bourla. „Există o tehnologie care și-a dovedit impactul dramatic și potențialul dramatic”, a declarat Bourla, pentru Wall Street Journal, în martie. „Suntem cea mai bine poziționată companie chiar acum pentru a trece la următorul pas datorită dimensiunii și expertizei noastre.”
Cu o valoare totală totală de aproximativ 80 de miliarde de dolari, compania americană Moderna are o capitalizare de piață chiar mai mare decât BioNTech. Cel mai mare acționar al companiei este Noubar Afeyan, de 58 de ani, cu rădăcini armeno-libaneze, care investește în companii de biotehnologie de aproximativ două decenii prin fondul său de capital de risc, Flagship Pioneering. Datorită veniturilor proprii ale vaccinului împotriva coronavirusului, Moderna va avea, de asemenea, suficient capital proaspăt pentru ani buni, spre dezvolta noi medicamente ARNm.
Spre deosebire de BioNTech, Moderna s-a concentrat până acum în mare măsură pe vaccinuri, spune expertul în industrie Kraus. Americanii nu sunt nici pe departe la fel de avansați ca germanii în ceea ce privește medicamentele împotriva cancerului.
Este probabil să fie și mai dificil pentru CureVac să țină pasul cu BioNTech. Al doilea pionier german în ARNm are o expertiză considerabilă în cercetarea cancerului, dar chixul cu vaccinul împotriva coronavirusului a apăsat deocamdată frânele companiei. Rezultatele intermediare de cercetare, publicate de companie, au arătat că vaccinul nu prezintă nici măcar o eficiență de 50%.
Dacă vaccinul va fi până la urmă aprobat, rămâne o întrebare deschisă. Și chiar dacă utilizarea sa este autorizată, este puțin probabil să facă o mare diferență în acest moment. Ministrul german al Sănătății, Jens Spahn, a luat deja în calcul CureVac în actuala campanie de vaccinare din Germania.
Este posibil ca nici contractul pe care compania l-a încheiat cu UE pentru 225 de milioane de doze, plus o opțiune pentru încă 180 de milioane de doze, să nu mai fie valabil. „Dacă se dovedește că Agenția Europeană a Medicamentului nu dă undă verde, atunci produsul nu poate fi introdus pe piață și atunci statele membre nu vor plăti pentru achiziție”, a declarat un purtător de cuvânt al Comisiei Europene, pentru DER SPIEGEL.
Pentru CureVac, asta ar însemna că, raportat la zvouri prinvind un preț de vânzare de 10 euro pe doză, compania ar pierde miliarde de euro în fonduri lichide care ar putea merge spre cercetarea și dezvoltarea de noi medicamente. Ar fi o lovitură dură, deoarece compania generează puține alte venituri în acest moment. În 2020, compania a avut o cifră de afaceri mai mică de 50 de milioane de euro.
Prețul acțiunilor companiei a scăzut cu aproape 50% la câteva ore de la anunțul despre eficacitatea slabă a vaccinului. Capitalizarea de piață a CureVac, de mai puțin de 8 miliarde de euro, este mult mai mică decât cea a BioNTech și Moderna.
Dar asta nu înseamnă neapărat că compania va face obiectul unei preluări. Nimic nu se poate întâmpla fără acordul principalilor acționari. Unul este cofondatorul SAP, Dietmar Hopp, care deține aproximativ 43% din acțiuni prin intermediul holdingului său, Dievini. Un altul este banca federală de investiții KfW din Germania, care deține un pachet de 16% din companie.
Până în prezent, Hopp nu a avut niciun succes remarcabil cu investițiile sale în biotehnologie. În general, el nu se ocupă de activitatea cotidiană a participațiilor sale, multe dintre deciziile importante fiind luate de Friedrich von Bohlen und Halbach, CEO al holdingului biotehnologic al lui Hopp, Dievini.
Von Bohlen und Halbach, nepotul fostului proprietar al companiei siderurgice Krupps, este doctor în neurobiologie, știe cum merg lucrurile în ceea ce privește ARNm și se spune că este entuziasmat de tehnologia medicală. Dar, de multe ori, se fereste de parteneriate cu corporații și alți investitori, preferând în schimb să încerce lucrurile pe cont propriu. Dar asta poate să se întoarcă și să te bântuie, așa cum s-a întâmplat cu chixul privind vaccinul pentru COVID-19.
Multimiliardarul Hopp investește de câțiva ani mulți bani în biotehnologie. Potrivit propriilor sale declarații, el a investit deja aproximativ 1,4 miliarde de euro în acest sector, până în 2018. De atunci, a investit în cel puțin 16 companii. Unele dintre aceste investiții au dat chix, dar până acum CureVac nu a fost una dintre ele. Chiar și cu prețul actual al acțiunilor, pachetul lui Hopp în companie valorează mai mult de 6 miliarde de euro. Dar este puțin probabil ca bărbatul de 81 de ani să mai cheltuiască bani pentru cercetare și dezvoltare.
Mulți alți investitori se aliniază acum pentru a investi în startup-uri de biotehnologie, ca într-o goană după aur în industrie, după succesele cu vaccinurile împotriva coronavirusului. Posibilitățile tehnologiei ARNm par nesfârșite.
Compania germană de produse chimice, Evonik, este un furnizor cheie al lipidelor necesare pentru a livra agenții ARNm în celule. Potențialul pieței Evonik pentru aceste sisteme lipidice este estimat la peste 5 miliarde de dolari, până în 2026. Într-un proiect comun cu Universitatea Stanford, compania dorește să dezvolte o metodă de administrare țintită a ARNm în diferite țesuturi și organe.
Peste 150 de tratamente și vaccinuri diferite pe bază de ARNm sunt în prezent în curs de dezvoltare, la nivel mondial, iar echipele mici sunt, adesea, în fruntea inovației. Între timp, companiile farmaceutice sunt în căutare de parteneri. Aproximativ jumătate din studii sunt pregătite în America de Nord. Houston Methodist, un spital de la Texas Medical Center, de exemplu, are propriul departament dedicat, în care cercetătorii de la spital pot comanda ARNm personalizat pentru pacienții lor.
Astfel, este probabil să crească concurența, iar accentul ar trebui să se concentreze acum pe construirea unei noi industrii în jurul ARNm, spune Uğur Șahin. „Desigur, statul poate sprijini acest lucru”, adaugă el.
Dar industria are încă o perioadă dificilă în Germania, unde poate dura multe luni pentru a obține autorizațiile pentru instalațiile de producție necesare.
Cu toate acestea, procedurile de aprobare au fost accelerate considerabil în ultimii ani. În cazul medicamentelor pentru boli grave, autoritățile sunt adesea implicate în conceperea studiilor – și sunt alimentate constant cu rezultate intermediare în cursul acestor studii.
Acest proces de revizuire continuă, care s-a dovedit a avea succes pentru vaccinurile COVID-19, este de asemenea utilizat acum pentru unele medicamente împotriva cancerului. Crește probabilitatea ca acest lucru să devină standardul pentru bolile care pun viața în pericol.
„Noilor tehnologii trebuie să li se aplice următoarele: Inovația trebuie să aibă dreptul de trecere. Trebuie să existe mai multe stimulente și mai puține interdicții. Mai multă concurență și mai puțin control al statului”, spune Christian Kullmann, CEO al Evonik. Noile capacități de producție ar face Germania și alte țări din Europa mai puțin dependente de lanțurile de aprovizionare globale. „Este un bun obiectiv strategic să fii din nou farmacia mondială. Acest lucru a fost întotdeauna bun pentru lume și bun pentru Germania”.
În orice caz, nu lipsesc ideile. Oamenii de știință de la CureVac dezvoltă în prezent o imprimantă care să scoată ARNm prin atingerea unui buton. Prototipul este situat într-o cameră curată din orașul german Tübingen și a livrat deja primele probe de molecule. Acest tip de dispozitiv ar fi comparabil ușor de transportat și ar face posibilă fabricarea pe loc a medicamentelor personale pentru fiecare pacient.
Nu există limite la ceea ce se poate face, spune cofondatorul CureVac, Hoerr. „Peste 10 ani, va fi foarte normal ca multe dintre lucrurile pe care le procuri din farmacie să fie formate din ARNm”. >>
UE – Made in America. SUA reprezintă motorul integrării europene, voluntar şi involuntar
